Αφού το 1305, το τάγμα των προστατευόμενων από τον Πάπα, Ιπποτών του Αγίου Ιωάννη εγκαταστάθηκε στη Ρόδο, η πειρατεία στην Ανατολική Μεσόγειο άνθησε ακόμα περισσότερο. Οι Ιωαννίτες Ιππότες ήταν δεινοί κι ατρόμητοι πειρατές που παρά το θρησκευτικό κάλυμμά τους συνεργάζονταν με όλα τα ύποπτα στοιχεία της Μεσογείου και προκαλούσαν σημαντικές καταστροφές στα εμπορικά πλοία που έπλεαν σε αυτήν και έμπαιναν στο στόχαστρό τους.
Περισσότερο από δύο αιώνες οι Ιππότες προκαλούσαν σημαντικές ζημίες στα πλοία αλλά και στα παράλια. Ιδιαίτερα η αντιπαλότητά τους τους Τούρκους οδηγούσε σε αλλεπάλληλες επιθέσεις και καταστροφές. Οι Τούρκοι, με αντίστοιχους πειρατικούς στόλους ή και τον οθωμανικό στόλο που συνήθως ναυλοχούσε στην Καλλίπολη, για να προστατευθούν και για εκφοβισμό, έκαναν επιδρομές στα Δωδεκάνησα. Εκτός από τους Τούρκους σοβαρό πρόβλημα από την δράση του στόλου των Ιπποτών είχε και ο εμπορικός στόλος της Βενετίας.
Κάποιες φορές όμως, όπως το 1472, όταν οι περιστάσεις το επέβαλαν, ο στόλος του τάγματος συνέπραττε με τον βενετικό στόλο, τον στόλο του Πάπα και αυτόν του βασιλείου της Νάπολης και συμμετείχε σε κοινές χριστιανικές επιδρομές στη Σμύρνη και τα μικρασιατικά παράλια. Συνήθως όμως η Ρόδος γινόταν το ορμητήριο πολλών διάσημων πειρατών αφού λειτουργούσε ως ουδέτερο έδαφος για όλους τους δυτικούς τυχοδιωκτών.
Η αντιτουρκική δράση τους ήταν πολλές φορές καθοριστική και καίρια σε σημαντικές ιστορικές περιόδους. Το 1500 κι ενώ ο βενετο-τουρκικός πόλεμος βρισκόταν στην κορύφωσή του, δυο ροδίτικα και τέσσερα γαλλικά πλοία βγήκαν στον Βόλο. Εκεί ο τουρκικός στόλος είχε συγκεντρώσει έξι ή οκτώ χιλιάδες κουπιά για τις ανάγκες των πλοίων του. Οι τετρακόσιοι οπλισμένοι άνδρες που βγήκαν στην στεριά κατέκαψαν τα κουπιά και προκάλεσαν σημαντικές απώλειες στην τουρκική φρουρά. Την ίδια εποχή, τα πλοία του τάγματος επιτέθηκαν στο ορμητήριο των Τούρκων πειρατών στα Παλάτια και πυρπόλησαν αλλά και κυρίευσαν τα πλοία τους. Αυτές οι αρπαγές πλοίων αλλά και ανθρώπων ήταν ιδιαίτερα συχνές αφού τότε ανθούσε ιδιαίτερα και το σκλαβοπάζαρο.
Όταν όμως οι Βενετοί τα «βρήκαν» με τους Τούρκους και υπογράφτηκε η βενετο-τουρκική συνθήκη ειρήνης το 1503, το τάγμα τον Ιπποτών έμεινε εκτεθειμένο αφού δεν είχε υπογράψει κι αυτό συνθήκη ειρήνης. Έτσι οι καταδιώξεις και οι καταλήψεις των πλοίων που κατευθύνονταν για τον ανεφοδιασμό της Κωνσταντινούπολης συνεχίζονταν αμείωτες.
Το 1507, στα ανατολικά της Κρήτης, χριστιανοί πειρατές της Ρόδου, μετά από εντολή του Μεγάλου Μάγιστρου, κατέλαβαν γεμάτο εμπορεύματα, μεγάλο εμπορικό πλοίο με επτά πατώματα, που μετέφερε από την Αλεξάνδρεια μεταξωτά και αποικιακά προϊόντα με προορισμό την Κωνσταντινούπολη. Το πλοίο είχε εξοπλιστεί με εκατό κανόνια. Η αξία των εμπορευμάτων αλλά και των συλληφθέντων εμπόρων αιχμαλώτων ήταν πολύ μεγάλη. Τα λύτρα για την απελευθέρωσή τους απέφεραν τεράστια κέρδη. Πολύτιμοι λίθοι και πλούτη, μεγάλα χρηματικά ποσά που είχαν μαζί τους οι έμποροι ανέδειξαν το πειρατικό χτύπημα ως το πιο αποδοτικό κατόρθωμα του στόλου της Ρόδου.
Και οι επιδρομές συνεχίζονταν. Όταν το 1520 πέθανε ο σουλτάνος Σελήμ Α´ και τον διαδέχθηκε ο γιος του Σουλεϋμάν οι Ιππότες της Ρόδου ήταν κυρίαρχοι της θάλασσας. Η κύρια δραστηριότητας τους ήταν τα β χτυπήματα στον εμπορικό τουρκικό στόλο. Οι Τούρκοι έμποροι βρίσκονταν σε απόγνωση. Η εκστρατεία των Τούρκων κατά της Ρόδου ήταν πλέον θέμα τιμής για τον νέο σουλτάνο.
Τα επτακόσια πλοία του τουρκικού στόλου απέκλεισαν το νησί και τις παραμονές του νέου έτους 1523, στις 29 Δεκεμβρίου 1522, ο σουλτάνος με επιστολή του ανήγγειλε στον Βενετό δόγη την κατάληψη της Ρόδου.
Φυσικά η πειρατεία στην Μεσόγειο συνεχίστηκε….
